宝鼎三年（268年）春二月，任命左右御史大夫丁固、孟仁为司徒、司空。秋九月，孙皓开始向西晋发起攻击。这一年，他亲率大军屯驻东关（今安徽省含山县西南），令左大司马施绩攻江夏（今湖北省云梦县南），右丞相万彧攻襄阳（今湖北省襄阳市），右大司马丁奉、右将军诸葛靓进攻合肥（今安徽省合肥市西），交州刺史刘俊、前部督脩则、将军顾容等率攻击投降晋国的交阯叛军，但都没有取得成功。北伐大军被司马望大军所拒，两路主力施绩、丁奉分别为晋将胡烈、司马骏所败，而南征交阯军队被晋将杨稷大败，刘俊、脩则战死，顾容率残军退守合浦（郡治今广西壮族自治区合浦县东北）。
建衡元年（269年）春正月，孙皓立长子孙瑾为太子，又封另两子为淮阳、东平王。冬十月，改年，大赦。十一月，左丞相陆凯去世。孙皓派监军虞汜、威南将军薛珝、苍梧太守陶璜从荆州出发，监军李勖、督军徐存从建安海路出发，令两军在合浦会合共同剿灭交阯叛军。此外，还派遣右大司马丁奉再次北征，攻打谷阳（今安徽省灵璧县）。
建衡二年（270年），丁奉部在涡口（今安徽省怀远县）一带被晋将牵弘击退，李勖以道路不通为由，杀死向导冯斐后率军无功而返。殿中列将何定揭发道：:“李勖冤杀冯斐，擅自带领全军退还。“李勖同徐存都认罪被诛。九月，何定率领五千人马到夏口（今湖北省武汉市）打猎，吴宗室前将军、夏口督孙秀害怕是孙皓命令何定来抓自己，带领家送眷数百人投奔西晋。司马炎拜孙秀为骠骑将军，仪同三司，封会稽公，礼遇备至。
建衡三年（271年）春正月，孙皓亲率大军从牛渚（今安徽省当涂县）西进伐晋。孙皓母亲及妃妾都跟随。这年，汜、陶璜击破交阯，擒杀西晋设置的守将，九真郡、日南郡都回归吴国的统治下后又平定了扶严夷，设置武平郡，任命武昌督范慎为太尉。使持续多年的交阯之乱暂告停歇，此时右大司马丁奉，司空孟仁去世。大赦，分交阯为新昌郡。西苑据说有凤凰云集，于是第二年改元凤皇。
凤皇元年（272年）八月，孙皓征召西陵督步阐。步阐担心被孙皓加害，不回应诏书，占据城池投降西晋。孙皓派遣乐乡都督陆抗成功讨伐了步阐，成功收复了战略要地西陵（今湖北省宜昌市），将步阐与同谋夷三族，击退了由名将羊祜率领的五万大军，围歼晋将杨肇的三万援军。右丞相万彧因为被孙皓斥责忧闷而死，他的子弟被流放到庐陵。何定邪恶奸秽的事情被发现，认罪被诛。孙皓认为他的恶如同张布一般，于是改何定名为何布。
凤皇二年（273年）春三月，孙皓任命陆抗为大司马。秋九月，孙皓改封淮阳王为鲁王，东平王为齐王，又册封九个儿子担任陈留、章陵等王。这样一共十一王，每个王派给三千兵。大赦。孙皓的爱妃派人到市场上劫夺百姓财物，司市中郎将陈声以前是孙皓宠爱的臣子，凭借孙皓的待遇将人绳之以法。爱妃告诉孙皓，孙皓大怒，借口其他事锯断陈声的头，将他的身体扔到四望山之下。
凤皇三年（274年），会稽有传言说章安侯孙奋为当上天子。临海太守奚熙写信给会稽太守郭诞，虽然没有讨论国政，但郭诞回信时没有提及传闻。于是被治罪。郭诞惶恐无法自白，其功曹邵畴派人陈情。孙皓仍然极度生气，于是邵畴担心郭诞不能免死罪，自杀为他证明，留下遗言。官吏治丧时将邵畴遗言据以相告，于是孙皓免除郭诞的死罪，流放建安。孙皓赞赏邵畴的节义，下诏令郡县塑像。孙皓又派遣三郡督何植收捕奚熙，奚熙发兵自卫，断绝海道，被其手下杀害，首级被送往建业，被夷灭三族。秋七月，孙皓派遣使者二十五人到各个州郡去，查核出叛逃之人。大司马陆抗病逝，孙皓将他的兵马一分为五，交给陆抗的五个儿子分别统领，又分郁林为桂林郡。
天册元年（275年），吴郡（今江苏省苏州市）有传言掘地得银子，长一尺，宽三分，刻上有年月等字，于是孙皓大赦，当年改元天册。
天玺元年（276年），吴郡有传言临平湖自汉末草秽堵塞，如今却疏通了。长老互相传播，此湖堵塞时，天下是乱世，此湖开通，天下会被平定。又在湖边得石函，中间有青白色石头，长四寸，宽二寸多，上面刻有皇帝二字，于是孙皓改年，大赦。会稽太守车浚、湘东太守张咏交不出算缗钱，就在所在地斩杀，将头颅向各诸郡宣示。秋八月，京下督孙楷叛降西晋。鄱阳有传言历阳山石的纹理可以成文，一共二十字，曰“楚九州渚，吴九州都，扬州士，作天子，四世治，太平始”。孙皓大为高兴，多次派遣使节，刻石为铭，回应祥兆。
天纪元年（277年）夏，夏口督孙慎征讨江夏、汝南，烧略居民。当初张俶常进谗言，特别受到孙皓的宠爱，被迁升为司直中郎将，封侯。如今他的极恶罪行被揭发，认罪被诛
天纪二年（278年）秋天七月，孙皓立成纪、宣威等十一王，每人给三千兵，大赦。
天纪三年（279年）夏天，郭马叛乱，郭马本是合浦太守修允的部曲督，修允任桂林太守时生病住在广州，先派遣郭马带领五百兵士安抚各个夷狄。修允死后，军队被重新分配，郭马不满与以前旧兵分开。孙皓此时又在查核广州户口，于是郭马与手下何典、王族、吴述、殷兴等人鼓动士兵人名，汇聚群众，攻击杀害广州督虞授。郭马自称是都督交广二州军事安南将军，殷兴自任广州刺史，吴述自任南海太守。郭马派又何典攻苍梧，王族攻始兴。
当时有传言道：”吴国将败，军队会从南方开始，灭亡吴国的将是公孙。孙皓听到了传言，将从大臣到士卒中姓公孙的人，都全部流放到广州，不让呆在他们在长江附近，听说郭马叛乱，大为恐惧：“这是要被天灭亡啊。”