杜预出身关中士族京兆杜氏。祖父杜畿是三国时期曹魏的名臣，魏文帝时任尚书仆射。杜预的父亲杜恕，长期居家不仕，魏明帝时任散骑常侍等职，他为人忠义、正直，与朝廷中的权臣关系不合，称病隐居。明帝去世后，被起用为河东太守。“高平陵之变”后，被减死发配，于嘉平四年（252年）卒于章武郡。
杜预虽然生长在官宦人家，但不是那种只知享乐的纨绔子弟。他从小博览群书，勤于著述，对经济、政治、历法、法律、数学、史学和工程等学科都有研究。他特别喜欢读《左传》，自称有“《左传》癖”。同时，杜预也明于国家兴废之道，常说：“立德是我无法企及的，立功立言差不多可以做到。”但因为父亲与掌权的司马懿有矛盾，所以他一直得不到任用。
嘉平三年（251年）司马懿死后，由其子司马昭接掌朝政。司马昭执政期间，司马氏已经成为曹魏政权最大的政治集团。司马昭在掌握了政权后，为了巩固、扩大统治基础，广招人才。在这一背景下，杜预也被用为尚书郎，同时娶了司马昭的妹妹高陆公主为妻。甘露二年（257年），河东人乐祥上书陈述杜畿的功绩，于是司马氏封杜预为丰乐亭侯，食邑一百户，承袭父爵。任尚书郎四年后，杜预转参相国府军事，成为司马昭的重要幕僚。
景元四年（263年）五月，魏军兵分三路，大举进攻蜀汉。杜预被委任为主力军统帅、镇西将军钟会的长史。魏军攻灭蜀汉后，钟会联合蜀汉降将姜维谋反，准备杀害同行的魏将，以割据益州。次年（264年）正月，钟会在实施计划时，被乱兵杀死。在这场变乱中，钟会的许多僚属都遇害，只有杜预凭借智慧幸免于难。事后，杜预被增封食邑一千一百五十户。
咸熙二年十二月丙寅日（266年2月8日），司马昭之子司马炎代魏称帝，建立西晋。杜预转为晋臣，并于泰始（265年－274年）中期担任守（代理）河南尹一职。
自咸熙元年（264年）起，司马昭委托荀勖、贾充、裴秀、郑冲等人改制礼仪、法律、官制。其中车骑将军贾充等负责制订律令，杜预也受命参与法律的制定。这部法律即是泰始四年（268年）颁布的《晋律》，它上承《汉律》，下启《唐律》，对后世的封建法律有很大的影响。名义上主持修律的官员是贾充，而实际上杜预担负了最繁重的劳动，《晋律》的所有注解都是由他完成的。
在任河南尹时，杜预认为洛阳是教化天下的基点，由近到远，但凡施政行文，务必以国家大政方针为准。他受诏制定了升降赏罚官吏的考核条例，建议仿效唐尧的上古之政，去繁从简，顺其自然；同时认为要选拔明达的官员，各自考核辖区内的官吏。任职一年后，每年各选上等、下等者一人，以六年为期，拔擢优者，裁汰劣者。以此来改变当时官场相互包庇的陋习。随后，他受到了素来不和的司隶校尉石鉴的弹劾，被免去职位
泰始六年（270年）六月，司马炎启用杜预出镇边关，先为安西将军军司，后任秦州刺史领东羌校尉、轻车将军。杜预刚刚在秦州就任，石鉴也以安西将军之职都督秦州诸军事，成为杜预的上司。
当时，杜预所在的陇右地区很不安定，河西鲜卑首领秃发树机能起兵造反，势力很大，司马炎派去镇压的将领，不是战败，就是被杀。石鉴官报私仇，命令只有三百士兵、百匹战马的杜预出击。杜预识破石鉴的阴谋，不肯去送死。他顶撞石鉴说，草盛马肥的六月根本不适合同鲜卑人作战，另外政府军队的兵源给养问题也必须集中力量预先解决，所以交战的时间只能定在第二年的春天。杜预把他的意见归纳为“五不可，四不须”。杜预拒绝出兵，激怒了石鉴。石鉴以杜预擅自装饰城门、官舍，“乏军兴”为由，将他逮捕并送交廷尉治罪。多亏杜预驸马的身份，在“八议”的赦免范围，才保住性命，但仍丢掉了爵位。不久，石鉴在一次战斗中，被秃发树机能打得惨败，事实证明杜预的意见是正确的。
泰始七年（271年）十一月，居住在山西地区的匈奴人在酋帅刘猛的带领下武装暴动。由于杜预明于筹略，善于规划，朝廷重新启用，命他以“散侯”身份参谋军国大谋。很快，他被任命为度支尚书，掌管政府的经济财政事宜。此后一直到咸宁四年（278年），杜预共担任了七年的度支尚书。其间，因为石鉴回师后报功不实，与杜预互相攻击，二人一并被免职，杜预再次“以侯兼本职”。数年后，仍被授为度支尚书。
在任上，杜预共向晋武帝提出过五十多项治国治军的建议，其中包括常平仓的兴建、谷价的调整、盐运的管理、课调的制定和边防的建置等等。此外，他还充分施展自己的聪明才智，积极进行科学发明。杜预成功制造人排新器，并复制出久已失传的欹器（周朝太庙的礼器），献给司马炎，受到司马炎的称赞。
泰始十年（274年），武元皇后杨艳逝世。后来，武元皇后的灵柩将迁到峻阳陵。按旧丧制，安葬以后，皇帝和群臣即可以脱孝服。尚书上奏，认为皇太子也应脱孝服。杜预提议“皇太子应守古代丧制，服丧三年”，司马炎同意。
为了解决洛阳的交通问题，他力排众议，在孟津渡口主持修建了富平津大桥。在建桥过程中，从设计到施工杜预都付出了极大的心血。桥建成后，司马炎带着百官到桥边设宴，举杯向杜预祝酒说：“不是你，此桥是不能建成的。”杜预回答说：“不是陛下的英明，臣也不能施展微小的技巧。”杜预发现当时通行的历法不合晷度，经过计算，纠正了其中的差舛，修订出《二元乾度历》。此历经过验证，终于取代时历，通行于世。