卫宣娶了公主后，有沉溺于酒色的过失。外戚杨骏平素与卫瓘不和，而且自己想要独掌朝政，认为如果卫宣与公主离婚，卫瓘必定逊位辞职，于是与黄门等一起诋毁卫宣，使得武帝下诏让二人离婚。卫瓘即惭愧而又惧怕，于是请求告老逊位。下诏以卫瓘为太保，以菑阳公身份回家。有关部门又上奏收捕卫宣交给廷尉，并且罢免卫瓘之职，武帝不许。后来，武帝才知道是黄门故意构陷卫宣，想要让公主与卫宣复合，而此时卫宣已经因病去世。

永平元年（290年），晋惠帝司马衷即位，由太傅杨骏辅政。

元康元年（291年），杨骏被楚王司马玮矫诏诛杀，作为帝师的卫瓘与汝南王司马亮共辅朝政，录尚书事。被赐予“剑履上殿，入朝不趋”的荣誉。

不久，司马亮上奏建议让诸王回到籓国，与朝臣在殿上议论此事，无人敢应，只有卫瓘附和，司马玮因而记恨卫瓘。贾后也因为卫瓘正直，自己做事无法随心所欲。便以“谋图废立”的罪名，下诏给司马玮，命其免卫瓘官位。司马玮派清河王司马遐率部包围卫府，众人都怀疑诏书有假，想让卫瓘问清楚再认罪不迟，卫瓘不许，于是与子孙九人一同遇害，享年七十二岁。只有卫恒的两个儿子卫璪、卫玠在医者家里才躲过一劫。

卫瓘当初为司空时，曾经斥责帐下督荣晦，等到收捕卫瓘的时候，荣晦也在内，报出卫瓘家人姓名，使其一门九人都无法幸免于难，司马遐不能禁止。

事后，卫瓘之女及国臣重卿们经过百般奔走、上书，卫瓘一案才得以昭雪，荣晦一族都伏诛，司马衷下诏追赠卫瓘假黄钺、兰陵郡公，追谥成公。

还在晋武帝时，卫瓘深感年事已高，几次与司马亮、魏舒等老臣请求离职，但都没得到准。当时朝野间有一种议论：自西晋兴起，朝廷的三公很少能够辞荣善终。

早在晋惠帝为太子时，朝臣们都认为他纯质天真，不能亲理政事，应该另立。卫瓘身为老师，有一次竞借酒醉影射了他，这是晋惠帝皇后贾南风所嫉恨的。而由于卫瓘的秉性刚直，触怒了朝廷中的一部分权臣，尤其触怒了善使权谋的贾皇后，才招来了杀身之祸。

在西晋的用人制度上，卫瓘提出过大胆的改革建议。原在曹魏政权建立以后，魏文帝根据吏部尚书陈群的建议，制定了“九品中正制”，作为选拔官吏的制度，客观上助长了门阀制度的形成和门阀世族势力的发展。担任“中正”的官员，都是世家大族，因此品定人物就完全控制在世家豪族的手中。

卫瓘在给晋武帝的上书中认为：九品中正制不过是权宜之计，不是长久之道。这种计资定品、居位为贵的做法，必然产生使人弃德而忽道的弊端，与国运民生皆不利，应当消除。他主张恢复乡举里选的荐才制度。又论述了开启贤达之路的重要意义：”让下属敬重上级，人民顺应教化，风俗与政治清明，教化与法制相辅相成。人民知道好坏之分，不在与朋友交际，即攀比奢华的事就会自动消亡，每个人都要从自己做起。如今废黜九品制，则应该批准旧时制度使得朝廷大臣共同互相举荐任命，有才之人的道路既然宽阔，就可以激励大家有推荐贤人的愿望，检核在任官员的得失。显然这是一个非常好的制度。“这些可贵的尚贤用才之道，深得晋武帝称赞。

卫瓘从泰始初年开始，接连担征东大将军、征北大将军等职，又领多州刺史。当时北方主要有两部势力，东边有乌桓，西边是拓跋力微，他们多次侵扰边境，威胁西晋边境安全。卫瓘设计离间二部，导致乌桓部众投降，拓跋力微忧愁而死，使北方清净一时，百姓得以安居乐业。

《晋书卫瓘传》称卫瓘：“学问深情，明习文艺。与尚书郎敦煌索靖俱善草书（章草），时人号为一台二妙。”二人草书同师法于张伯英（指东汉书法家张芝）。卫瓘自称：“我得（张）伯英之筋，（卫）恒得其骨，（索）靖得其肉。”

梁武帝萧衍在《草书状》中肯定了卫瓘草书在书史上的地位。梁人庚肩吾《书品》列卫瓘为上之下。唐人李嗣真《书后品》列卫瓘书为上之中。唐人张怀瓘《书断》卷中列卫瓘的章草为神品，其小篆、隶、行草入妙品，并赞卫瓘：“天资特秀，若鸿雁奋六翮，飘飘乎清流之上。率情运用，不以为难。”

卫瓘不仅兼工各体，还能兼学古人之长，是颇有创意的书法家。其章草学张芝而自成风格，与索靖抗席。时议认为：“（卫瓘）放手流便过索靖，而法则不如之。”学篆书也能在继承其父古文的基础上有所变化。马宗霍《书林藻鉴》说：“瓘承父，觊传古文，则瓘亦能篆也。”《魏书·本传》谓其善鸟篆，而宋人梦英则谓：“瓘作柳叶篆，其迹类薤叶不真，笔势明劲，莫能得学。”可见卫瓘在篆书方面也能在继承其父的基础上自辟蹊径。更值得一提的是羊欣《采古来能书人名》中所谈到的卫瓘“更为草藁”也应当说是书史上的创举。

《采古来能书人名》还记载：“（卫瓘）采张芝法，以法参之，更为草藁，草藁相闻书也。”而元人郑杓的《衍极》卷二《书要篇》刘有定注说道：“晋卫瓘采张芝及父觊法而作，盖草书之带行者，又名‘草稿’”。《古今法书苑》附《陆深总论》说：“张伯英之法，谓之草书（当指张芝所创今草），卫瓘复采芝法，兼乎行书，谓之‘稿草’”。《中国书法大辞典》之中“相闻”的书条解释道：“草书近行者……宜用于书函尺牍的赠答往来，故名。”

据以上诸说，可知卫瓘所创之草稿，乃是在张芝今草的基础上，参其父卫觊笔法及汉末以来已流行的行书而创的一种介于草、行之间的书体，实际上就是我们今天所说的“行草”。既有别于章草或今草，又有别于一般行书，此体用于来往书札，更为便捷，所以又叫“相闻书”。