226年（魏黄初七年，蜀建兴四年），魏文帝曹丕驾崩，太子曹叡[ruì]即位，任命夏侯楙驻守长安，关中空虚。

227年（魏太和元年，蜀建兴五年），孟达和诸葛亮多次通信，秘密答应归蜀；孟达和魏兴太守申仪有隔阂，申仪秘密上表告发了孟达。孟达听说后，惊惶恐惧，企图举兵反叛；司马懿写信安慰劝解了他，孟达因此犹豫不决。司马懿则秘密率军进讨，攻打新城。诸葛亮见有机可乘，便决定大举北伐。

228年（魏太和二年，蜀汉建兴六年）诸葛亮将要攻打曹魏，与诸将商量这次军事行动。魏延说：“听说夏侯楙是曹操的女婿，此人胆却而没有智谋。现请给我五千人的精锐部队，带着五千人口粮，直接从褒中出发，沿着秦岭向东，到子午道后折向北方，用不了十天功夫，可以抵达长安。夏侯楙听到我突然来到，一定弃城逃走。长安城中就只有御史、京兆太守了。横门粮仓的存粮以及百姓逃散剩下的粮食，足以供给军粮。等到魏国在东方集结起军队，还要二十多天时间，而您从斜谷出来接应，也完全可以到达。这样，就可以一举而平定咸阳以西的地区了。”诸葛亮认为这是危而不妥的计策，不如安全地从平坦的路上出去，可以稳稳当当地取得陇右地区，有百分之百的把握取胜而不会有失，所以不用魏延之计。

诸葛亮扬言从斜谷取城，命令镇东将军赵云、扬武将军邓芝充当疑兵，据守箕谷；魏明帝曹叡派遣曹真都督关右地区各军驻扎在城。诸葛亮亲自统率大军进攻祁山，军阵整齐，号令严明。

起初，曹魏认为刘备已经去世，几年来没有什么动静，因此放松了防备；而突然听到诸葛亮出兵，朝廷和民众都很惧怕。于是，天水、南安、安定等郡都背叛魏而响应诸葛亮，关中如雷轰顶，受到震动，朝廷大臣不知不什么对策，魏明帝说：“诸葛亮本来依据山险固守，当下亲自前来，正合乎兵书所说招敌前来的策略，一定能够打败诸葛亮。”于是统领步兵和骑兵五万大军，命右将军张郃监管军务，向西抵御诸葛亮。丁未（疑误），魏明帝到达长安。

越嶲（[xī]，今为四川西昌地区）太守马谡，才气和抱负超过常人，喜好议论军事谋略，诸葛亮对他深为器重；昭烈帝刘备临终之时对诸葛亮说：“马谡言语浮夸，超过实际才能，不可委任大事，您要对他多加考察。”诸葛亮还认为不是这样，让马谡做参军，时常接见一起谈论，从白天直到黑夜。等到出兵祁山，诸葛亮不用旧将魏延、吴懿等为先锋，而是让马谡统领各军在前，同张郃在街亭交战。

马谡违背诸葛亮的指挥调度，军事行动混乱无章，放弃水源上山驻扎，不在山下据守城邑。张郃断绝马谡取水的道路，发动进攻并大败马谡，蜀军溃散。诸葛亮前进没有据点，就攻取西县一千多人家回到汉中。把马谡关进监狱，杀了他。诸葛亮亲自吊丧，为他痛哭流涕，安抚他的子女，如同平素一样恩待他们。蒋琬对诸葛亮说：“古时候晋国同楚国交战楚国杀了领兵的得臣，晋文公喜形于色。天下没有平定，而杀了智谋之士，难道不惋惜吗？”诸葛亮流着眼泪说：“孙武能够制敌而取胜于天下的原因，是用法严明；所以晋悼公的弟弟扬干犯法，魏绛就杀了为他驾车的人。当下天下分裂，交战刚刚开始，如果又废弃军法，怎么能够讨伐敌人呢？”

马谡没有失败时，裨将军巴西人王平一再规劝马谡，马谡不采纳；等到失败，部众四散，只有王平率领的一千人擂响战鼓，把守营地，张怀疑有伏兵不敢往前逼近，于是，王平缓缓地收扰各部散余的士兵，率领人马返回。诸葛亮既杀了马谡和将军李盛，还夺了将军黄袭等的兵权，王平的名声地位就特别提高和显示出来，又提拔他为参军，统领部兵马和营屯之事，官位迁为讨寇将军，封为亭侯。诸葛亮上书请求自己贬降三级，刘禅任命诸葛亮为右将军，兼理丞相的职务。

赵云、邓芝的部队也在箕谷战败，赵云收敛部队坚守，所以，损失不大，但也因此被贬为镇军将军。诸葛亮问邓芝道：“街亭失利，大军败退，兵将不再可收拾，箕谷战败部队撤退，兵将依然齐整如初，是什么原因呢？”邓芝说：“赵云亲自在部队后面拒敌，军需物资，一点都没有抛弃，兵将没有什么缘由可以散乱。”赵云有军资和剩余的绢帛，诸葛亮让用来分给将士。赵云说：“军事上没有胜利，为什么要有赏赐，这些物资请全部存入赤岸库，等到十月用作冬季犒劳品。”诸葛亮很赞同这个意见。

魏明帝在战后评价街亭之战说：“亮怀李熊愚勇之志，不思荆邯度德之戒，驱略吏民，盗利祁山。王师方振，胆破气夺，马谡、高祥，望旗奔败。虎臣逐北，蹈尸涉血，亮也小子，震惊朕师。猛锐踊跃，咸思长驱。”并称赞张郃说：“贼亮以巴蜀之众，当虓[xiāo]虎之师。将军被坚执锐，所向克定。”

而诸葛亮也在战后做了反思，评价街亭之战失败的原因是：“大军在祁山、箕谷，皆多於贼，而不能破贼为贼所破者，则此病不在兵少也，在一人耳。”诸葛亮在给刘禅的上疏中，提及了蜀汉军队在街亭、箕谷两战的失利原因：“街亭违命之阙，箕谷不戒之失，咎皆在臣授任无方。”

街亭之战失败，令到第一次北伐功败垂成。日后蜀汉数次北伐亦未能获得比本次令三郡投降更大的影响，而且本次蜀军大败，对本来已因夷陵之战元气大伤的蜀汉有较大的影响。

本来自刘备征孙权失败，不久逝世后，蜀汉都没有什么侵扰魏蜀边界的行动，曹魏都没有作出什么准备，以为蜀汉已无力侵边；故此当诸葛亮北伐的消息传来时，令朝野震动，更加令三郡叛离。战后曹魏亦加强了对蜀汉的防卫，包括曹真预计诸葛亮会攻陈仓，于是命将军郝昭守治陈仓城，以致年底（即229年年初）诸葛亮进围陈仓时无功而还。及后亦因曹魏多作防备而令北伐难以获得大的成果。