嘉平元年（249年），司马懿杀曹爽，开始专权国政，司马昭率众保卫二宫，因功增加封邑一千户。
蜀将姜维侵扰陇右一带，征西将军郭淮从长安出发抗拒蜀军，司马昭晋位为安西将军、持节，屯兵关中，调度诸军。郭淮在麴攻打姜维别将句安，长期不能决胜负。司马昭即进军占据长城，南向骆谷设置疑兵。姜维害怕，退保南郑，句安的军队断绝后援，率众投降。司马昭转为安东将军、持节，镇守许昌。
嘉平三年（251年），大军讨伐王凌时，司马昭都督淮北诸军事，率军会师于项。增加封邑三百户，赐给金印紫绶。
同年，司马懿去世，他的兄长司马师以抚军大将军辅政，独揽朝廷大权。
嘉平四年（252年），司马师下令攻伐孙吴。司马昭进号为都督，统率征东将军胡遵、镇东将军诸葛诞伐吴，战于东关。胡遵、诸葛诞军大败（见东兴之战）。
战败后司马昭曾询问众人应由谁承担责任，随军司马王仪称“责任在统帅（指司马昭）”，司马昭大怒说：“司马（指王仪）欲委罪于我吗？”于是下令斩杀了王仪。司马昭因为此次战败而被削去侯爵。
嘉平五年（253年）夏，蜀将姜维又侵扰陇右，扬言要攻狄道。魏帝曹芳任命司马昭征西将军，驻军长安。雍州刺史陈泰想走在蜀军前面占据狄道，司马昭说：“姜维攻羌人收取了他们的人质，屯聚粮食，建造粮仓，而又转道至此，正是想完成征服塞外诸羌的工作，为后年攻魏作准备。若真的要攻狄道，怎肯事先泄露，让外人知道？今扬言进攻，正是准备回师。”姜维果然烧了营垒而离去。遇上新平羌胡叛乱，司马昭率军将他们击破，随即在灵州陈兵示威，北边胡虏被震慑，原来叛变的又来投降了。司马昭因这次军功，又被封为新城乡侯。
嘉平六年（254年）二月，曹芳打算令中书令李丰、太常夏侯玄、光禄大夫张缉等人发动政变。欲废除司马师，改立太常夏侯玄为大将军。计划泄露，三人被司马师诛杀。同年，司马师对曹芳有所猜疑，废曹芳；立曹髦为帝；贬曹芳为齐王，司马昭参与谋划定策，晋封为高都侯，增加封邑二千户。
正元二年（255年），毌丘俭、文钦等在淮南发起勤王，司马师率大军东征，司马昭兼任中领军，留镇洛阳。期间，文鸯带兵袭营，司马师惊吓过度，再加上本来眼睛上就有瘤疾，经常流脓，致使眼睛震出眼眶，病重时，司马昭自京都到许昌省问，拜为卫将军。
司马师去世，魏帝曹髦命司马昭镇守许昌，令尚书傅嘏率六军回京师。司马昭用傅嘏及钟会的计谋，自己率军回京。到洛阳后，晋位为大将军，加侍中，都督中外诸军、录尚书事，辅助朝政，带剑穿履上殿，司马昭辞让不受。
甘露元年（256年）正月，司马昭加大都督职衔，允许“奏事不名”。六月，晋封为高都公，封地方七百里，加九锡，假斧钺，晋号为大都督，带剑穿履上殿，又辞让不受。八月十六日，加赐黄钺，增加封邑三县。
甘露二年（257年）五月初一，镇东将军诸葛诞杀扬州刺史乐綝，占据淮南起兵，送儿子诸葛靓作人质请求吴国援救。议论此事的人请求立即讨伐淮南军，司马昭说：“诸葛诞认为毌丘俭举事轻率急速而导致失败，今天他必然外连吴寇，这样一来，叛变的规模大而行动迟缓。我可以与四方将领联合起来，以全胜之策来制服他。”于是向天子上表说：“昔日黥布叛逆，汉高祖亲征；隗嚣违抗，光武帝西伐；烈祖明皇帝多次御驾亲征，都是为了振奋士气，耀武扬威。陛下应暂时亲临军旅，使将士得以借助天威。今讨贼诸军约五十万，以众击寡，没有不胜的。”
同年七月，司马昭携曹髦与郭太后一起东征，征发青、徐、荆、豫四州兵马，并从关中分部分军队，共同会师淮北。大军至项，让廷尉何桢持符节出使淮南，劝慰叛军将士，申明朝廷诛逆赏顺的政策，初五，司马昭进军丘头。吴国使文钦、唐咨、全端、全怿等三万余人来救诸葛诞，魏诸将迎击，不能抵御。将军李广临敌畏缩不前，泰山太守常时声称有疾不出兵，都被斩首示众。
八月，吴将朱异率兵万余人，将辎重留在都陆，军队轻装到黎浆。监军石苞、兖州刺史陈泰抗拒朱异军，朱异退走。泰山太守胡烈用奇兵袭击都陆，烧毁朱异的粮草辎重，石苞、州泰又进击朱异，大破其军。朱异残兵饥饿无粮，吃葛叶而逃窜，吴人杀了朱异。司马昭说：“朱异不能到达寿春，不是他自己的罪过，而吴人杀了他，只不过是向据守寿春的诸葛诞道歉，坚定他的意志，使他还指望救兵的到来。如不这样，诸葛诞就会突围，拼命于一旦。或者认为我大军不能持久，他们就会节省粮食，坚持下去，等待其他变故发生。预料吴贼的出路，不会超出以上三种选择。如今我们应当采取多种行动，扰乱他们的视听，防备他们窜逃，这是取胜之计。”因而命令军队完成包围圈，遣送一些老弱残兵到淮北就地取食，前线士兵每人发给三升大豆。文钦听说这种情况，果然十分高兴。司马昭更让士兵装作饥饿瘦弱的样子给淮南军看，又放出很多间谍到淮南军，扬言吴国救兵就要来到。诸葛诞等就让士兵放宽标准，尽情吃喝，城中粮食很快短缺起来。石苞、王基都请求进攻，司马昭说：“诸葛诞图谋叛逆，并非一朝一夕，屯聚粮食，完善城池守具，自认为足以占据淮南。文钦与诸葛诞同恶相济，必不会随便突围出走。今若紧急攻城，必然损伤我方兵力。如外面援军突然到来，内外受敌，那是很危险的做法。如今三个叛贼同在一个孤城之中，天意或许会让他们同时灭亡。我们应从长远计议，制服他们，只须三面包围，坚守阵地。若贼救兵从陆路来，军粮必少，我们用游兵轻骑断绝其粮草运输，救兵可不战而破。外贼已破，文钦等必然束手就擒了。”全怿的母亲是孙权的女儿，在吴获罪，全端的侄子全祎、全仪护卫其母投奔魏军。全仪兄全静当时在寿春，司马昭用钟会的计谋，代全祎、全仪写信劝全静投降，全静兄弟五人率领部下来降，寿春城中大为恐慌。