延熙三年（240年），越隽郡当地夷人作乱，刘禅派遣张嶷前往平定叛乱，并对越隽郡进行开发，打通越隽郡与成都之间的道路。

延熙五年（242年），大司马蒋琬大造舟船，准备沿汉水、沔水东下，攻取上庸等东三郡。刘禅召集朝中大臣对此事进行商议，朝议以为，水路出兵虽然容易，但若是失败不容易撤退。于是，刘禅派遣尚书令费祎、中监军姜维前往汉中对蒋琬进行劝说。蒋琬与费祎、姜维商议后认为羌胡人心存汉室，可以与其连结，于是又给刘禅上书。这次刘禅同意了蒋琬的看法，就派遣安南将军马忠前往汉中传圣旨，封姜维为凉州刺史，负责连结羌胡的事情。马忠回朝后，刘禅拜马忠为镇南大将军。

延熙八年（245年）八月，皇太后吴氏病逝，刘禅将皇太后合葬于先帝惠陵。

延熙十二年（249年）正月，曹魏太傅司马懿发动政变，夏侯霸被迫前来投奔蜀汉，但因为不认识蜀中道路而迷路，因为山路难行，夏侯霸下马步行走破了脚也还是找不着路。刘禅得知后立即派人前往接应。刘禅见到夏侯霸后安慰他说：“你的父亲是在战场上战死的，不是我的先人手刃的。”刘禅又指着自己的儿子说：“这是夏侯家的外甥。”于是拜夏侯霸为车骑将军。

景耀元年（258年），镇军将军陈祗病死，宦官黄皓开始干预政事。

景耀五年（262年），姜维见黄皓肆无忌惮的擅摄朝政，启奏刘禅将其处死，但刘禅不同意，说黄皓不过是一小人，不用太在意。刘禅命黄皓向姜维谢罪，但姜维见黄皓在朝中枝连叶附，恐怕会对自己不利，右将军阎宇又联合一些人打算废掉姜维。姜维对此感到非常害怕，于是请求到沓中屯田，不敢回成都。

景耀六年（263年），姜维听闻钟会于关中治兵，于是上书给刘禅调兵遣将以作准备，但黄皓告诉刘禅敌人不会来的，于是刘禅也就没当回事，导致蜀汉群臣都不知道此事。

同年夏，魏司马昭派遣钟会、邓艾、诸葛绪等大举伐蜀，刘禅于是派遣张翼、廖化、董厥等前往拒敌。姜维率众将钟会十余万大军挡在剑阁，但邓艾却偷渡阴平直奔成都。刘禅与群臣商议后决定派遣诸葛瞻领兵于涪拒敌，虽然一开始诸葛瞻击破了邓艾军的前锋，但诸葛瞻不听黄崇的劝告占据险要，最后战死绵竹。

刘禅再次召集群臣商议对策，光禄大夫谯周力排众议，极力主张投降。而北地王刘谌请求背城一战，但刘禅不同意，于是刘谌先杀妻子而后自杀。南中监军霍弋也请求带兵前来守卫成都，刘禅还是不同意。最终，刘禅听从谯周的建议，向邓艾军投降。

刘禅投降后敕令坚守剑阁的姜维向钟会军投降，而姜维假意投降钟会，准备借钟会之手诛杀魏将，而后复兴蜀汉，并写密信给刘禅只需等待几天就可以。但因为事情泄漏，姜维及张翼等都被杀。蜀汉就此彻底灭亡。

蜀汉灭亡后，刘禅移居魏国都城洛阳，封为安乐县公。刘禅就这样在洛阳安乐地度过余生。

泰始七年（271年），刘禅去世，晋朝廷谥刘禅为思公。

永兴元年（304年），刘渊起事，国号为汉，追谥刘禅为孝怀皇帝。